【科技.未來】基因編輯誤中副車 農場動物時有畸胎

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能抵抗炎夏的安格斯牛、不會染上禽流感的雞、羊毛更長的山羊……為增加農產量,改善動物福利,近年科學界正掀起一場以基因編輯(gene editing)改造牲畜組織的革命。

但近日美國食物及藥物管理局(FDA)仔細觀察其中一隻經編輯的動物—名為Buri的無角乳牛,竟發現其基因組含有細菌的DNA,更包括一段抗生素耐藥性的基因。

本來潛力無窮的基因編輯,會否就此走上過往基因改造的失敗道路?

承接上文:
編輯動物基因 可掀食物革命?

今年3月,FDA在測試一個新生物資訊系統時使用了Buri的基因組,無意中發現Buri的基因不只摻入了無角基因。編輯工具中稱為質體(plasmid)的部份帶有細菌的DNA,負責把無角基因帶入Buri的細胞,這段細菌DNA意外貼上Buri的基因。所以從基因而言,Buri有很少一部份其實是細菌,大約是在30億對鹼基對(base pair)中有4,000對。FDA動物生物工程總監Heather Lombardi解釋:「當你透過諸如基因編輯等技術製造一個基因斷裂時,細胞會想自行修復。理想的話,它會正確地自行修復,但也有可能跟附近任何的DNA結合。」

「這是我們預計之外,我們(檢查時)沒有刻意尋找它。」Recombinetics子公司Acceligen行政總裁Tad Sonstegard說。FDA在報告中說,他們的發現「標明了標準基因編輯篩查方法中的潛在盲點」。這粗疏大錯令Recombinetics遭遇重挫。該公司一直高聲抗議FDA把用於動物的基因編輯視為動物藥物來監管,原本又計劃製造約10隻Buri的後代來證明基因編輯可遺傳,並持續數年觀察牠們的健康狀況,若一切順利,就嘗試編輯更多更優秀的牛種,並推入市場。但這些計劃現在都已經「壽終正寢」。

無牛乳牛Buri 和Spotigy,早前被FDA無意中發現,基因組混入了細菌的DNA。(《Nature》圖片)

這並非首次有質體基因被納入被編輯的基因。在FDA科學家Alexis Norris正待同儕評審的論文中,提到其他地方的實驗也多次出現類似的誤中副車情況,例如在使用CRISPR編輯魚和老鼠基因時,或使用一種較舊的工具ZFN編輯時。由於這些錯誤並非相應研究的主要發現,Norris及FDA科學家Heather Lombardi懷疑它們都獲充足報道,甚至被忽略。

挪威GenØk專門研究基因工程的後果,其研究員Odd-Gunnar Wiomark指,愈來愈多科學家以為自己「必定在所有情況下」都知道基因編輯會如何運作,「而我們當然不知道。」

以MSTN基因為例,該基因限制哺乳類動物肌肉無止境生長,包括人類。中國農業科學院畜牲獸醫研究所教授李奎自2012年使用一種較舊式的基因編輯工具,把豬的MSTN基因刪除。以基因編輯再複製出來的豬,豬肉會比正常的精瘦12%。

從一些研究可見,基因編輯很多時會帶來意料以外的後果。圖為其他研究中修改MSTN基因達致長肉的效果。(《Cell》圖片)

但李奎在這些豬身上發現有另一種不明原因的效果—每五隻遺傳了這基因變異的豬,就有一隻會同時多了一塊胸椎骨。李奎假設MSTN某程度上有助骨骼生長,又強調這些豬肉經檢驗後證實可安全食用,營養價值沒有任何差異,只是烹煮後顏色稍淺。他已開始研究使用CRISPR來作更多商業培育,如讓英國大白豬長更多肌肉和可抵抗PRRS。

來自中國南京農業大學的科學家亦曾以CRISPR把白兔的MSTN基因剔除。雖然成功讓白兔長更多肉,但34隻經編輯的白兔後代中,有14隻出生時都有特大舌頭。所以,他們在2016年的研究論文警告,基因編輯或會造成異常,在農業上「可應用這科技之前,未來研究需要處理安全問題」。

在動物應用基因編輯已可見其不確定性,像賀建奎以人類試驗爭議更大。深圳南方科技大學副教授、科學家賀建奎聲稱成功透過基因編輯技術,令一對雙胞胎嬰兒能先天性抵抗愛滋病,是全球首宗個案。(資料圖片/梁鵬威攝)

對於科學界這些失敗例子,1997年有份發現MSTN基因的約翰霍普金斯大學醫學院教授Se-Jin Lee說:「即使我們以為認識很深的基因,仍有很多值得學習之處。」哈佛醫學院動物倫理學家Lisa Moses批評:「人類搞亂自然已有長長往績……我們假設自己知道在做什麼及能預測有什麼壞事會發生,實在十分傲慢。」基梅拉動物權益中心(Kimmela Center for Animal Advocacy)創辦人及神經科學家Lori Marino也同意:「我們已經在動物方面踩過界,現在就輪到人類。」

醫學界現時正於人體試驗基因編輯治療罕見疾病,這表示接受療法的病人最終可能會得到非預期的基因變異。而當基因編輯技術應用於人類胚胎,就如去年中國科學家賀建奎的首次試驗,這種無法預期的後果尤其令人擔憂。至今仍未有獨立科學家有機會確認,到底被賀建奎試驗那對嬰兒,其DNA有沒有出現預期以外的錯誤。正因為這不確定性,今年7月世衞(WHO)發聲明表示,任何進一步嘗試基因編輯人類的研究,都是「不負責任」的。

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上文節錄自第179期《香港01》周報(2019年9月9日)《細菌DNA擾亂基因編輯 食物革命未竟全功》。

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