【諾貝爾醫學獎】解釋細胞與氧氣關係 開啟治療貧血及癌症新方向

撰文:歐敬洛
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2019年諾貝爾生理或醫學獎揭曉,由三位學者凱林(William G. Kaelin Jr)、拉特克利夫(Sir Peter J. Ratcliffe),塞門扎(Gregg L. Semenza)共同獲得。他們的發現協助解釋了細胞感知氧氣的完整機制,開啟治療貧血及癌症新方向。

三名學者同時獲頒諾貝爾生理或醫學獎,今年的主題是細胞與氧氣。

氧氣是人類生存必不可少的東西,科學家知道細胞需要氧氣,但並不太了解細胞獲得氧氣後,更詳細的作用機理。如人類知道細胞會製造酵素,把氧氣和營養化做能源,也知道細胞在缺氧狀況下會發動應對機制,但中間還有很多謎團未解開。

低氧環境如何令紅血球增加?

其中一個就是,是什麼作用機理,會令細胞在低氧環境下(如高山或劇烈運動),產生紅血球生成素(EPO)。EPO在20世紀被發現,作用是令紅血球增加,提高氧氣供應。人類已嘗試運用EPO,治療貧血。

塞門扎與拉特克利夫的團隊分別發現,控制EPO的產生,是人類的細胞基因。細胞會對低氧環境作出反應,繼而指示產生EPO。而塞門扎發現這個過程會由一個酵素進行,酵素會在低氧環境時前往該特定基因處,他把這種酵素稱之為「缺氧誘導因子」(HIF)。研究發現在低氧環境下,HIF會顯著上升。

人體會自動在不同氧氣環境下調節身體,而這些作用機制都刻在基因之中。(路透社)

研究遺傳病時發現另一半的機制

但得悉HIF的作用還不足以解釋整個流程:在低氧環境下HIF會增加,起到增加EPO的作用,那在正常情況下又是甚麼機制控制HIF水平?這個發現由凱林在研究一個看似毫不相干的遺傳病時獲得。

凱林是癌症研究專家,他在研究希佩爾-林道綜合症(又名VHL綜合症)的遺傳病時,意外發現VHL基因是控制HIF的關鍵。希佩爾-林道綜合症的原因是VHL基因突變,導致身體好發癌症。凱林發現這些患者的細胞出現不尋常的「低氧環境反應」,HIF水平出奇地高,研究發現當VHL基因恢復正常後,HIF水平會下降恢復正常。

新藥干擾細胞產生紅血球生成素

這項發現不但讓人類成功解釋了細胞如何因應氧氣環境調節身體,也發現令癌細胞生長的重要元素───氧氣,是如何得來的。希佩爾-林道綜合症就是因為VHL基因突變,無法控制HIF水平,令細胞一直以為氧氣不足,產生EPO帶來大量氧氣,不斷促進癌細胞生長。

醫學家從此可以透過這一系列的機制,更有效地開發干擾細胞產生EPO的藥物。不論增加氧氣治療貧血,或是減少氧氣控制癌症,起到關鍵作用。