【科技.未來】巧用遺傳法則 基因驅動潛力龐大

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瘧疾,在發達國家或已甚為罕見,但在非洲,每年仍然影響數以億人計。一種名為「基因驅動」(Gene Drive)的技術或可令瘧蚊不再傳染疾病,甚至令整個物種從此滅絕。

不過,這些經基因改變的蚊至今仍未離開過實驗室。而近日另一美國團隊首次在哺乳類動物試驗基因驅動的結果,也提醒了我們:這項技術仍有待改良。

到底基因驅動需要克服什麼難關?而人類又應否或如何利用它的龐大潛力?

在非洲和美洲,一隻雌性瘧蚊足以令人發燒、發冷、屙嘔肚痛、貧血,甚至器官衰竭致死。據世界衞生組織統計,在2016年仍有2.16億宗瘧疾感染個案,在91個國家導致44.5萬人死亡,主要是撒哈拉以南的非洲地區(sub-Saharan Africa)不足五歲的嬰幼兒。

如何讓瘧疾消失,是加州大學爾灣分校(UC Irvine)遺傳學家詹士(Anthony James)困擾了逾20年的問題:首先如何讓蚊不帶瘧疾?然後如何讓這種蚊大量而迅速擴散?基因驅動就是答案。

瘧疾至今仍於非洲肆虐(視覺中國)

基因編輯工具CRISPR/Cas9如何運作

利用遺傳法則 變異品種擴散

基因驅動不是人類發明,它早已蘊藏於自然之中,人類最早在1880年代末已經觀察到這種「自私遺傳元素」(selfish genetic element),它在遺傳時能有更大機會散播。但直到1960年代,才有科學家想到用來應付蚊傳播疾病,生物學家卡歷(George Craig)和另外二人提議讓埃及斑蚊(Aedes aegypti)後代性別比例傾向雄性,因為只有雌性才會叮人,並同時傳播登革熱、黃熱病、寨卡等疾病。惟編輯基因的技術一直困難。

2012年終於迎來突破。一種名為CRISPR的抵禦外敵機制,被發現配合Cas9蛋白就可以變成「基因剪刀」,編輯基因頓時變成文字軟件般的搜尋、複製、貼上般方便、便宜、準確。而且只要在生殖細胞(germline cells)而非體細胞(somatic cells)上編輯基因,變異將不限於被編輯的個體,更會遺傳到後代。生物學家艾斯維(Kevin Esvelt)是第一個看到這項新技術應用於基因驅動潛力的人。2014年他與遺傳學權威佐治(George Church)及另外兩名研究人員共同發表了論文,解釋如何以CRISPR製作基因驅動。

雌性瘧蚊是傳播瘧疾媒界,基因驅動技術可利用此特性,以改變其性別比例或整體數量來控制疾情。圖為其中一種傳播瘧疾的甘比亞瘧蚊(Anopheles Gambiae;Wikimedia Commons圖片)

約兩年後,加州大學聖地亞哥分校(UC San Diego)生物學教授拜亞(Ethan Bier)的團隊,在斯氏瘧蚊(Anopheles stephensi)以CRISPR和基因驅動散播可抵抗瘧疾寄生的基因,並把眼睛轉成紅色,以便辨認基因有否改變。他們只以兩隻經基因驅動的雄蚊開始實驗,與30隻野生、白眼的同類交配兩代後,約一個月內繁殖了3,894隻後代,當中3,869隻,即99.4%都是紅眼的。

遺傳學先驅孟德爾(Mendel)指出,雌雄繁殖,其後代會從父和母各遺傳一半DNA,照理不可能幾乎全部紅眼。而基因驅動卻是這樣「玩弄」機制:以CRISPR在蚊的生殖細胞上改變基因,在其後代,一種酶(蛋白)會剪開遺傳自野生型的染色體,將之強行改變為變異的版本(圖一藍色部分)。只要把這些蚊釋放到自然,只需約一年可以讓所有的瘧蚊變成不再傳播的瘧疾品種。除了改造成無法傳染瘧疾,另一方法是抑制蚊的數量,例如讓雄蚊存活機率較高,或雌蚊不育,最終整個種族就會滅絕。

圖一:基因驅動妙用遺傳法則,可迅速及大量控制後代特徵。

趕盡外來物種 殺絕農業害蟲

既然可以控制物種的特性、性別或數量,在預防疾病以外,外來物種和農業害蟲的長期煩惱也有望解決(圖二)。美國被原生於亞洲的斑翅果蠅(Drosophila suzukii)入侵,比起只能在腐爛果實中產卵的當地原生果蠅,斑翅果蠅尾部有尖銳的產卵管,可刺穿仍在成長的果實產卵,美國農業因而每年損失七億美元。

基因驅動可成為人類健康、環境及農業的新應用工具。

外來物種在島嶼最為嚴重,雖然島嶼只佔全球土地5%,但八成的生物絕種和四成的動物瀕危都發生於島嶼之上。透過海難或水手大舉入侵澳洲和新西蘭的鼠類(rodents)、袋貂(possum)、野貓(feral cats)等,會獵食年幼候鳥或對牠們毫無抵抗力的原生動物。保育組織行政總裁費林明(Atticus Fleming)指,在澳洲有數以百萬隻野貓:「基本上,野貓在澳洲就每分鐘殺害2,000隻原生動物。」

曾有人拍到,在南太平洋Gough Island上的信天翁(Albatross)被鼠類咬食:

現時以毒藥或殺蟲劑之類分別對付外來物種和害蟲,只能於小範圍中有較好效果,也不時傷及無辜。圖為使用了鼠藥brodifacoum的告示。(Wikimedia Commons圖片)

不論外來物種還是農業害蟲,素來共同問題在於依賴強力的毒藥。當全球九成島嶼都受外來鼠類侵擾,用藥就需要大量人手,效率低之餘還可能同時傷及無辜。比老鼠藥抗凝血劑(warfarin)毒100倍的「可滅鼠」(brodifacoum),雖然鼠類服後會流血至死,但其他不幸吃了中毒鼠類的禿鷹或鷗類也同樣死亡;美國果園大約十年前起噴灑除蟲菊精(pyrethroids)殺蟲水,卻同時殺害其他昆蟲,例如蜜蜂。有時甚至像野貓,只愛獵食活生生動物,設陷阱或誘餌也無用。能讓他們自行消失的基因驅動,似乎是一條出路。

基因驅動非萬能 業界、科研另闢蹊徑

不過,基因驅動並非萬能。生物的特徵和行為與基因的關係複雜,現時人類仍所知甚少,光是要找出控制某個特徵的基因就要花一大輪工夫,改變成想要的就更難。再者,CRISPR也不是百分百有效,還有靶外效應(off-target)風險,即造成目標以外的基因改變,後果無從預測。

而且,基因驅動只會隨繁殖一代一代擴散,所以繁殖周期快的生物,例如老鼠、魚、昆蟲等比較快見效;像袋貂一年只繁殖一次,可能需要很多年才能趕盡殺絕。

何況,基因驅動現時只在蚊、果蠅和酵母上證明有效,在其他物種的成效仍然未明。UCSD遺傳學家谷巴(Kim Cooper)帶領的團隊率先在全球以哺乳類試驗基因驅動,本月初發表了研究成果。他們試圖把實驗室老鼠(Mus musculus)外皮變成白色。但突變並非每次都成功,基本上只在雌性胚胎見效,平均成功率只有73%。實驗中相對低的成功率,表示這項技術需要經過多代繁殖才能散播至整個族群,亦即留下充足時間讓一個品種演化出抵抗性(resistance),基因驅動就會失效。

老鼠是科學家首次試驗基因驅動的哺乳類動物(視覺中國)

倫敦帝國學院(Imperial College London)研究員諾蘭(Tony Nolan)在傳播瘧疾的甘比亞瘧蚊(Anopheles gambiae)加入雌性不育的基因驅動,經過四代繁殖後就消失,瘧蚊經演化後重拾生殖能力,並阻止了基因驅動繼續擴散。諾蘭解釋:「減少蚊作為疾病載體是至今較有效控制瘧疾的工具,以此目的設計的基因驅動將有巨大潛力。但它並非萬能,就像細菌對抗生素產生抗藥性,基因驅動也可能有抵抗性。」

基於這些限制,也有人在基因驅動以外另闢蹊徑。例如保育聯盟「基因生物控制外來鼠類」(GBIRd)成員及遺傳學家泰列基(David Threadgill)的團隊,正嘗試改良一種名為t-haplotype、天然存在於小鼠身上的基因驅動,加入一條額外Y染色體,讓後代只有雄性,長遠減少數目。

而以2050年趕絕全部外來的捕獵物種為目標的新西蘭,正研究基因毒藥(genetically targeted poison):從獵食物種的DNA序列找出其弱點,開發只對這物種有害的毒藥。新西蘭生物遺產全國科學挑戰(Biological Heritage National Science Challenge)總監拜林(Andrea Byrom)就認為:「基因驅動仍然只是理論。基因毒藥才比較接近推出市場。」

不過,基因驅動若要實際應用,就要把這些生物釋放到野外環境。牠們對於生態的影響是否可以控制?又應讓疫區的人接受科學家「放蚊」的造法?詳見另文:《【科技.未來】基因驅動用於野外 會不會失控?》

 

上文節錄自第119期《香港01》周報(2018年7月16日)《基因驅動技術:有望根除瘧疾》。

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