過去兩年，一場新冠肺炎證明了信使核糖核酸（mRNA）應用於疫苗之快速和有效。本來主要依賴滅活疫苗防疫的中國，近來也展開國產mRNA新冠疫苗研製。與此同時，BioNTech、莫德納（Moderna）等mRNA疫苗製造商，已在研究這技術在新冠肺炎以外的更多應用，最近更在治療癌症上取得初步正面結果。mRNA技術將如何掀起一場醫療革命？

2020年1月11日，中國上海公共衞生臨床中心及復旦大學公共衞生學院張永貞教授，向全球分享新冠肺炎病毒（SARS-CoV-2 ）的基因序列。同年3月，世界衞生組織（WHO）將新冠肺炎列為大流行（pandemic）。同月16日，美國衞生研究院（NIH）與莫德納合作研發的全球首枝mRNA疫苗，已展開第一期臨床試驗。

在病毒基因序列公開僅11個月後，美國食物及藥物管理局（FDA）在同年12月18日核准使用輝瑞/BioNTech研發、效力（efficacy）達95%的mRNA新冠肺炎疫苗，是有史以來研製速度最快的疫苗。英國羅徹斯特大學（University of Rochester）生物學系副教授Dragony Fu形容，這已是「mRNA疫苗1.0」的應用，我們正步進「mRNA 2.0」時代。

mRNA疫苗2.0

mRNA疫苗的強項在於靈活性。相較於傳統疫苗以減弱病毒誘發免疫反應，製作需時，mRNA疫苗基本上只是以遺傳物質RNA注射到體內指示身體產生某種病毒的刺突蛋白（spike protein），能夠快速製成，就如新冠肺炎疫苗。

mRNA專家、BioNTech高級副主席Katalin Karikó回想，她在2013年初次舉辦mRNA學術會議時，與會者中根本無人預計過，十年內可以出現一枝能夠獲FDA核准使用的mRNA疫苗。意外的是，mRNA技術一疫成名。

現在，Karikó說「因為mRNA在應付新冠肺炎上的成功，我們將會看到龐大投資」。加拿大卑詩大學生物醫學工程助理教授Anna Blakney解釋：「現在的情況是，這技術在一種病毒蛋白上證明成功了，我們還可以用來造什麼其他疫苗？在此之上還有什麼能夠做到？」

Dragony Fu向英國廣播公司（BBC）預期，所謂mRNA 2.0，將會處理兩類疾病。第一類是病原體（pathogens），例如嚴重急性呼吸道症候群（SARS），但是可以把這技術應用到更多其他疾病，例如引致愛滋病的人類免疫缺乏病毒（HIV）。

在冠狀病毒方面，流行病預防創新聯盟（CEPI）希望，就着每種已知可令人類致病的冠狀病毒，製作相應的mRNA疫苗資料庫。雖然其行政總裁Richard Hatchett估計，這可能需要200億至300億美元經費，但可以在未來再有新的大流行爆發時迅速應對。

至於其他疾病，美國卡奈基梅隆大學化學及生物醫學工程副教授Kathryn Whitehead預計：「在可見將來，我們最有可能看到流感mRNA疫苗面世。」素來，由於流感病毒株變異，加上傳統疫苗以雞蛋製作疫苗方式需時約六個月，所以世衞每年大約2月就要預先猜測該年流感季節流行的病毒株，成效自然參差，預測準和不準，疫苗效力可為10%至60%不等。

目前，已有至少五款甲型流感mRNA疫苗展開了臨床試驗。美國賓夕法尼亞大學微生物學家Norbert Pardi的團隊更希望，能利用mRNA便於設計的優勢，研發出一劑涵蓋幾種流感病毒株的疫苗，預計2023年能開始人體試驗。

有些公司正針對HIV病毒。莫德納已有兩枝mRNA技術的HIV疫苗，在上月展開了第一期臨床試驗。藥廠吉利德（Gilead Science）也正與生物醫藥公司Gritstone Oncology合作研發。在一些熱帶地區疾病，莫德納正就着寨卡病毒（Zika）和基孔肯雅熱（Chikungunya）研發mRNA疫苗，兩者皆已接近第二期臨床試驗。其他研發中的還有瘧疾、疱疹病毒、巨細胞病毒（cytomegalovirus）等mRNA疫苗。

治療癌症的潛力

Dragony Fu說，另一類「mRNA 2.0」將要應付的是自體免疫性疾病，這基本上已經超出嚴格疫苗定義，未來可演變成「mRNA療法」，例如用來抑制身體炎症，「理論上可開啟很多可能性」。

事實上，Karikó多年前開始研究mRNA技術時的初心，並非在於製造疫苗，而是透過指引身體產生特定蛋白作治療之用。Karikó說她多年前已列了一個有可能以mRNA治療的疾病清單，大約有30種，從癌症到一些日常痛症皆有。大致上的想法是，現時mRNA分子送入體內時需要以一種脂質包裹，只要改變脂質的設計，就能因應疾病把它送到不同器官如肺、脾、骨髓等。

Blakney解釋，癌細胞通常在表面都會有一些其他細胞沒有的標誌，正如mRNA疫苗能誘發免疫反應殺死病毒，只要能辨明腫瘤細胞上的蛋白，同樣mRNA技術也應可用來殺癌細胞。Blakney更預期，mRNA未來甚至能有助推動實現個人化醫療：「醫生從你的腫瘤樣本中測序，找出表面有什麼，然後制定適用於你的疫苗。」

這未必完全是想像。美國癌症研究協會在本月初的一場會議上發表了BioNTech贊助的mRNA治療癌症研究，有正面的初期結果。嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）療法結合mRNA技術，似乎有助抗癌。CAR-T細胞利用嵌合抗原受體來感知和破壞癌細胞，這些受體一旦結合到癌細胞表面的蛋白質後，CAR就可以觸發其T細胞來殺死癌細胞。該研究中，利用了一種常見於睾丸、卵巢和子宮內膜癌細胞、名為claudin-6的靶標，讓CAR-T細胞攻擊。

BioNTech這療法有兩個階段：先向病人注入可識別和攻擊癌症的CAR-T細胞；幾天後，病人再接種攜帶有claudin-6遺傳編碼的mRNA疫苗。這樣，稱為抗原呈遞細胞（antigen-presenting cells）的免疫細胞會因為疫苗而產生claudin-6，然後將蛋白質呈現給體內的CAR-T細胞，觸發它們增殖和產生可以殺死癌細胞的細胞毒性物質。

據研究作者、荷蘭癌症研究所的癌症免疫療法研究員John Haanen解釋，這想法的目的是試圖擴大CAR-T細胞的初始數量，並維持在高活躍水平，理應可有助持續殺死癌細胞。在BioNTech的小型研究中，16名不同癌症病人接受了療法，有14人的結果可被評估，其中有6人的腫瘤有縮小或消失。

癌症以外，現時已有多項針對不同疾病的mRNA療法正在開發。例如Translate Bio正開發囊狀纖維化（cystic fibrosis）和多發性硬化（multiple Sclerosis）的mRNA療法；藥廠阿斯利康（AstraZeneca）正與德國初創Ethris合作開發肺病和哮喘mRNA療法。

英國倫敦國王學院心血管科學教授Mauro Giacca正開發一種心臟病的mRNA療法。他說找到了三種蛋白，能夠促進心臟細胞自行修復從而阻礙這些細胞死亡。目前他的研究在豬心上成功再生一些損毀了的細胞，預計可以在兩年內展開人體試驗。Giacca設想，成功的話，可以生產這些蛋白，在病人心臟病發後在醫院甚至救護車上為他注射。

當mRNA有這些潛力，「mRNA 3.0」可能還有疫苗和治病之外更廣闊的醫療應用。例如，科學期刊《Frontiers》曾探討可否利用mRNA疫苗技術來應對細菌抗藥性問題，惟現時未有任何臨床試驗進行中。mRNA技術甚至有可能延伸至更為一般的保健，例如美國俄亥俄州大學正以老鼠研究PCSK9蛋白，試圖以mRNA技術降低膽固醇，從而降低心血管疾病風險。

技術挑戰待克服

在步入mRNA 2.0甚至3.0之前，mRNA技術仍有不少技術問題需要解決。首先，mRNA新冠肺炎疫苗雖然已在全球廣泛證實了安全和高效，但是目前每隔一段間仍不得不接種加強劑。除了疲倦之外，有些人也出現了各種程度不一、非死亡的過敏反應。

Blakney坦言：「我們仍在努力了解抗體反應能持續多長時間。現在有好的迹象顯示，確實能從mRNA疫苗中得到非常好的記憶T細胞（memory T cell）反應，但是這些試驗至今頂多只進行了一年半，我們仍在了解這種免疫能持續多長時間。」畢竟，她說大多數人都不會想每年接種幾劑疫苗，每次都要卧床休息幾日。她正在研究可否利用「自我擴增mRNA」（saRNA）來解決，聲稱這種mRNA製成的疫苗，劑量應可比一般mRNA疫苗少100倍，從而有望減輕不良副作用。

其次，mRNA疫苗目前仍然需要低溫儲存和冷藏，輝瑞/BioNTech和莫德納的新冠肺炎疫苗分別需要存放於攝氏負80度和負20度。當中牽涉的冷鏈運輸困難和成本，多少解釋了為何mRNA疫苗多數是由較富裕的國家購買接種。Karikó說這存放問題恐怕難以徹底解決，因為mRNA本身就是不穩定，即使運輸途中的搖晃撞擊也有可能損毀疫苗；不過她說存放溫度與保質期之間可以有一定程度取捨。如何降低mRNA疫苗的成本，以實現疫苗分配正義，或許需進一步技術進展。

至於mRNA癌症應用上，研究的結果仍十分初步。美國Fred Hutchinson癌症中心的細胞療法研究員Kristin Anderson說，BioNTech的研究結果暫時未足以用作衡量mRNA在臨床上的效力；至少需要有待第二期臨床試驗，更長期追蹤更大量病人接受療法後的成效。例如，雖然該小型研究中未見出現嚴重毒性情況，但在較大型和長期的研究中，更多副作用事件或許會浮現。尤其是，在第一期研究中，有病人顯示出輕微的胰藏中素迹象。

若果能解決種種技術難題，同時mRNA技術能夠在全球實現公平分配，mRNA或許有可能帶來一場未來醫學革命。Karikó預言：「在接下來十年裏，會看到mRNA難以置信的進展。」